O Prader–Willi syndromu

Co je Prader-Willi syndrom?

Prader-Willi syndrom (PWS) je epigenetická porucha, která se vyskytuje u jednoho z přibližně 15 000 narozených dětí. PWS postihuje stejně často muže i ženy a týká se všech ras a etnik. PWS je považován za nejčastější genetickou příčinu život ohrožující dětské obezity.

PWS poprvé popsali švýcarští lékaři Andrea Prader, Alexis Labhart a Heinrich Willi v roce 1956 na základě klinických charakteristik devíti dětí, které vyšetřili. Mezi společné znaky definované v první zprávě patřily malé ruce a nohy, abnormální růst a tělesné složení (malý vzrůst, velmi nízká libová tělesná hmotnost a časná dětská obezita), hypotonie (slabé svaly) při narození, neukojitelný hlad, extrémní obezita a mentální postižení.

PWS je epigenetická porucha, která vede k utlumení exprese skupiny genů na chromozomu 15 (15q11-q13). Každý člověk má dvě sady chromozomů, jednu sadu dědí od otce (paternální) a druhou od matky (maternální). Kombinace obou zděděných variant obvykle vede k expresi maternálních i paternálních genů a předání genetických vlastností obou rodičů. Za normálních okolností je úsek DNA v oblasti chromozomu 15 (15q11-q13) aktivní pouze na paternálním chromozomu, zatímco geny na chromozomu zděděném od matky jsou umlčeny. Lidé, kteří trpí onemocněním PWS, nemají aktivní geny v postižené oblasti (PWS lokusu) na paternálním chromozomu. PWS pacientům tak chybí exprese důležitých genů, avšak jejich potenciálně funkční kopie jsou stále uloženy na maternálním chromozomu, kvůli metylaci DNA jsou však neaktivní.

U PWS se epigenetická porucha způsobující neaktivitu oblasti chromozomu 15 (15q11-q13) od otce může vyskytnout jedním ze tří způsobů:

Delece:

Vyskytuje se přibližně v 70 % případů. Vzniká ztrátou části chromozomu 15 zděděném od otce.

UPD (uniparentální disomie):

Dalších přibližně 30 % případů nastane, když jedinec zdědí dva chromozomy 15 od matky a žádný od otce.

Defekt genového imprintingu:

Ve velmi malém procentu případů (1–3 %) dojde k defektu genového imprintingu v oblasti PWS chromozomu 15, kdy geny zděděné od otce jsou v kritické oblasti přítomny, avšak jsou neaktivní.

Jaké jsou příznaky Prader-Willi syndromu?

Příznaky Prader-Willi syndromu jsou pravděpodobně způsobeny dysfunkcí části mozku zvané hypotalamus. Hypotalamus je malý endokrinní orgán na bázi mozku, který hraje klíčovou roli v mnoha tělesných funkcích, včetně regulace hladu a sytosti, tělesné teploty, bolesti, rovnováhy mezi spánkem a bděním, rovnováhy tekutin, emocí a plodnosti. Ačkoli se předpokládá, že dysfunkce hypotalamu vede k příznakům PWS, není zatím jasné, jak genetická abnormalita dysfunkci hypotalamu způsobuje.

Příznaky PWS se u jedinců s PWS v průběhu života mění a nemocní s PWS procházejí několika nutričními stádii. Ale obecně lze shrnout, že existují dvě základní stadia příznaků spojených s PWS:

Rané období života

Kojenci s PWS jsou hypotoničtí neboli „floppy“, s velmi nízkým svalovým tonusem. Typický je slabý pláč a slabý sací reflex. Děti s PWS obvykle nejsou schopny kojení a často vyžadují výživu pomocí sondy. Pokud nejsou potíže s krmením pečlivě sledovány a léčeny, mohou tyto děti trpět „neprospíváním“. Jak tyto děti rostou, síla a svalový tonus se obvykle zlepšují. Motorické milníky jsou dosaženy, ale obvykle se opožďují. Batolata obvykle vstupují do období, kdy mohou začít snadno přibývat na váze, a to ještě předtím, než mají zvýšený zájem o jídlo.

Dětství a další období

Neregulovatelná chuť k jídlu (hyperfagie) a snadné přibývání na váze charakterizují pozdější stádia PWS. Tyto rysy se nejčastěji objevují mezi 3. a 8. rokem života, ale jejich nástup a intenzita jsou různé. Jedinci s PWS postrádají normální signály hladu a sytosti. Obvykle nejsou schopni kontrolovat příjem potravy a pokud nejsou pečlivě sledováni, přejídají se. Velmi časté je chování spočívající ve vyhledávání potravy.

Kromě toho je rychlost metabolismu osob s PWS nižší než u zdravých jedinců. Kombinace těchto problémů vede k morbidní obezitě a jejím četným komplikacím.

Kromě obezity může být s PWS spojena řada dalších příznaků. Jedinci obvykle vykazují kognitivní problémy, přičemž naměřené IQ se pohybuje od nízké normální hodnoty až po středně těžké mentální postižení. Dále se PWS projevuje zejména těmito symptomy:

• Hyperfagií (neukojitelný hlad)
• Hypotonií (slabý svalový tonus)
• Hypogonadismem (nedostatečná sekrece pohlavního hormonu, neúplný pohlavní vývoj)
• Hypotyreózou (nedostatečná činnost štítné žlázy)
• Vysokou úrovní úzkosti a kognitivní rigidity
• Nedostatkem růstového hormonu (malý vzrůst)
• Opožděným psychomotorickým vývojem
• Mentálním postižením
• Respiračními problémy
• Poruchy spánku
• Řídnutím kostí
• Sníženou citlivostí vůči bolesti
• Skoliózou
• Špatnou regulací tělesné teploty
• Gastrointestinálními potížemi – sníženou pohyblivostí, gastroparézou
• Sebepoškozujícím chováním (škrábáním si kůže)
• Zvýšeným rizikem centrální adrenální insuficience, záchvatů a hypoglykémií
• Duševním onemocněním

Existují rozdíly v závažnosti Prader-Willi syndromu v závislosti na genetickém podtypu?

V charakteristikách PWS mohou být na základě genetického podtypu určité jemné rozdíly: například osoby s delecí mohou mít ve srovnání s ostatními členy rodiny světlou pleť a světlé vlasy a mohou být náchylnější k záchvatům; osoby s PWS podle UPD mohou být v mladé dospělosti více ohroženy duševními chorobami. Celkově se však jednotlivé genetické podtypy značně překrývají. Je pravděpodobné, že tisíce genů mimo oblast PWS, které vykazují normální variabilitu mezi jednotlivci, také významně přispívají k variabilitě příznaků PWS mezi osobami s touto poruchou.

Jak se Prader-Willi syndrom diagnostikuje?

PWS se diagnostikuje pomocí krevního testu, který hledá genetické abnormality specifické pro PWS – nazývá se metylační analýza. Test FISH (fluorescenční in-situ hybridizace) identifikuje PWS na základě delece, ale nediagnostikuje jiné formy PWS. Metylační test identifikuje všechny typy PWS a je preferovaným testem pro diagnostiku. Pokud se nejprve provede metylační test, může být zapotřebí další testování, aby se určilo, zda je PWS způsobena otcovskou delecí, UPD nebo vadami genového imprintingu.

Je Prader-Willi syndrom dědičný?

Delece a UPD jsou náhodné výskyty a obecně nejsou spojeny se zvýšeným rizikem opakování v budoucích těhotenstvích. V případě imprintingové mutace se PWS může v rodině opakovat.

Existuje lék na Prader-Willi syndrom?

V současné době neexistuje žádný lék na PWS a většina dosavadního výzkumu se zaměřuje na léčbu specifických příznaků. Pro mnoho jedinců postižených touto poruchou by odstranění některých nejobtížnějších příznaků syndromu, jako je nenasytná chuť k jídlu a obezita, představovalo významné zlepšení kvality života a možnost žít samostatně.

Nadační fond Epigenteo podporuje výzkum léčby PWS s cílem dosáhnout trvalých léčebných výsledků.